Janus Kinase 1/2（Jak1およびJak2）の阻害剤である承認された骨髄線維症薬物ルキソリチニブ（Jakafi®）が、固形腫瘍の抗がん剤として再利用できるかどうかを判断しました。ルキソリチニブは、肺、卵巣、脳腫瘍細胞だけでなく、乳房、卵巣癌細胞を殺すために、デュアルERBB1/2/4阻害剤と相乗的に相互作用しました。 Jak1/2またはERBB1/2/3/4のノックダウンを再現した標的薬物効果。 （ruxolitinib + erbb1/2/4阻害剤）の組み合わせは、急速に不活性化されたAkt、mtorc1、mtorc2、stat3、およびstat5、および活性化eif2αの組み合わせです。並行して、薬物の組み合わせにより、MCL-1、BCL-XL、HSP90、HSP70、およびGRP78の発現が減少し、Beclin1の発現が増加しました。 STAT3、AKT、またはMTORの活性化形態は、BCL-XL、MCL-1、HSP90、およびHSP70レベルの薬物誘発性の低下を防ぎました。シャペロンの過剰発現は、薬物の存在下でAkt/ mTOR活性を維持し、薬物の組み合わせから腫瘍細胞を保護しました。支配的な陰性EIF2αS51aの発現は、Beclin1発現の増加を妨げ、薬物の組み合わせから腫瘍細胞を保護しました。 mTOR活性の喪失は、ATG13 S318リン酸化の増加とオートファゴソーム形成と関連していました。オートファゴソームは最初はミトコンドリアと共局在し、その後リソソームと共局在しました。 beclin1のノックダウン抑制：薬物誘発性マイトファジー;有毒なBH3ドメインタンパク質BaxおよびBakの活性化。および腫瘍細胞の殺害。アポトーシス誘導因子（AIF）のノックダウン（AIF）は、薬物の組み合わせから腫瘍細胞を保護しましたが、カスパーゼ9シグナル伝達の遮断はそうではありませんでした。薬物の組み合わせにより、AIFがサイトゾルに放出され、核AIF：eIF3Aの共局在が増加しました。 （ルキソリチニブ +アファチニブ）への矯正腫瘍の4日間の一時的な暴露は、次の35日間にわたって乳腺腫瘍の成長を大幅に減少させました。再成長した腫瘍は、ERK1/2およびNFκBの高レベルの悪いS112リン酸化と活性化を示しました。私たちのデータは、マイトファジーが（ルキソリチニブ + ERBB阻害剤）致死の重要な要素であり、この薬物の組み合わせは固形腫瘍患者の第I相試験で調査する必要があることを示しています。

キーワード：ルキソリチニブ、Jak1/2、アファチニブ、Erbb1、マイトファジー、シャペロン、AIF